Amiodarona plm iv

Amiodarona plm iv.

COMPOSICIÓN: Cada AMPOLLA 3 mL contiene:

Amiodarona clorhidrato 150 mg.

INDICACIONES: Tratamiento de las arritmias graves citadas a continuación, cuando no respondan a otros antiarrítmicos o cuando los fármacos alternativos no se toleren:

• Taquiarritmias asociadas con el síndrome de Wolff-Parkinson-White.

• Prevención de la recidiva de la fibrilación y “flutter” auricular.

• Todos los tipos de taquiarritmias de naturaleza paroxística incluyendo: taquicardias supraventricular, nodal y ventricular, fibrilación ventricular.

La vía intravenosa se empleará cuando sea necesaria una respuesta rápida. Debe utilizarse en unidades con medios adecuados para la monitorización cardiaca y reanimación cardiopulmonar.

CONTRAINDICACIONES: Bradicardia sinusal, bloqueo sino-auricular, enfermedad del nódulo sinusal (riesgo de paro sinusal), trastorno de la conducción auriculo-ventricular grave, a menos de que un marcapasos sea implementado.

— Trastornos de la conducción bio trifasciculares, excepto en los pacientes a los que se les haya implantado un marcapasos o pacientes con un marcapasos electrosistólico que se encuentren en la unidad de cuidados intensivos.

— Colapso circulatorio (excepto en el paro cardíaco), hipotensión arterial grave.

— Asociación con fármacos que puedan inducir “torsade de pointes”.

— Embarazo: excepto en circunstancias excepcionales.

— La administración IV está contraindicada en caso de hipotensión, insuficiencia respiratoria grave, miocardiopatía o insuficiencia cardiaca (posible empeoramiento).

— Debido a la presencia de alcohol bencílico, la administración intravenosa de Amiodarona está contraindicada en neonatos y niños de hasta 3 años de edad.

Todas las contraindicaciones arriba mencionadas no aplican cuando Amiodarona se utiliza para la resucitación cardiopulmonar en el tratamiento de fibrilación ventricular resistente a la desfibrilación.

ADVERTENCIAS: Advertencia sobre excipientes: Este medicamento no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene alcohol bencílico. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en niños menores de 3 años de edad. Tomar en cuenta las contraindicaciones antes mencionadas. Además: No mezclar con cloruro de sodio al 0,9 %, No exponerse a la luz y proteger la piel con protector solar de amplio espectro contra la luz ultravioleta y la luz visible, por reacción fototóxica, En operadores automotores pueden ocurrir deslumbramientos a luces nocturnas por toxicidad ocular.

PRECAUCIONES: La administración IV está generalmente desaconsejada a causa de los riesgos hemodinámicos (hipotensión grave, colapso circulatorio); por tanto, siempre que sea posible es preferible la administración mediante perfusión intravenosa.

La administración IV debe limitarse a las situaciones de emergencia cuando las demás alternativas terapéuticas hayan fracasado. Sólo debe utilizarse en unidades de cuidados intensivos y bajo monitorización continua (ECG, tensión arterial).

La dosificación es de aproximadamente de 5 mg/kg de masa corporal. Excepto en resucitación cardiopulmonar en el tratamiento de fibrilación ventricular resistente a la desfibrilación, la Amiodarona debe inyectarse en un tiempo mínimo de 3 minutos y no debe ser administrada una segunda inyección intravenosa antes de que pasen 15 minutos tras la primera inyección, aunque solamente se haya administrado una única ampolla (riesgo de colapso irreversible).

No se deben mezclar otras preparaciones en la misma jeringa. No administrar otras preparaciones en la misma línea. Si el tratamiento debe prolongarse, este debe realizarse mediante perfusión intravenosa.

EFECTOS SECUNDARIOS/EFECTOS ADVERSOS: La presentación de reacciones adversas con Amiodarona es frecuente, particularmente toxicidad cardiaca, pulmonar y hepática. En ocasiones estas manifestaciones están relacionadas con la dosis y revierten tras una reducción de la dosis.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las siguientes reacciones adversas están clasificadas según el sistema orgánico y su frecuencia, tomando como referencia la siguiente conversión: muy frecuentes (≥10%), frecuentes (≥1% y 10%); poco frecuentes (≥0.1% y 1%); raras (≥0.01% y 0.1%), muy raras (0.01%); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

— Frecuencia no conocida: neutropenia y agranulocitosis.

— Frecuentes: bradicardia, generalmente moderada.

— Muy raras: bradicardia acusada, paro sinusal requiriéndose la interrupción de Amiodarona, especialmente en pacientes con disfunción del nodo sinusal y / o pacientes de edad avanzada. Se han detectado episodios de inicio o empeoramiento de las arritmias, seguidas en algunos casos de parada cardíaca.

— Frecuencia no conocida: torsades de pointes.

— Muy raros: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).

— Frecuencia no conocida: hipertiroidismo.

— Frecuencia no conocida: neuropatía/neuritis óptica que puede progresar a ceguera.

— Muy raras: náuseas.

— Frecuencia no conocida: pancreatitis (aguda).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

— Frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección tales como: dolor, eritema, edema, necrosis, extravasación, infiltración, inflamación, induración, tromboflebitis, flebitis, celulitis, infección, cambios de la pigmentación.

— Muy raras: elevación aislada y a menudo moderada de las transaminasas en suero (de 1,5 a 3 veces de los valores de referencia) al inicio de la terapia. Éstas pueden volver a la normalidad con una reducción de la dosis e incluso espontáneamente. Trastornos hepáticos agudos con elevación de transaminasas séricas y/o ictericia, incluyendo insuficiencia hepática, algunas veces con desenlace mortal.

Trastornos del sistema inmunológico:

— Muy raras: shock anafiláctico.

— Frecuencia no conocida: edema angioneurótico (edema de Quincke).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

— Frecuencia no conocida: dolor de espalda.

Trastornos del sistema nervioso central:

— Muy raras: hipertensión intracraneal benigna (pseudotumor cerebri), dolor de cabeza.

— Frecuencia no conocida: estado de delirio (incluido estado de confusión), alucinación.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

— Frecuencia no conocida: disminución de la libido.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

— Muy raras: pneumonitis intersticial o fibrosis, en ocasiones mortales complicaciones respiratorias graves (síndrome de sufrimiento respiratorio agudo del adulto), algunas veces mortal, broncoespasmo y/o apnea en caso de insuficiencia respiratoria grave, principalmente en pacientes asmáticos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

— Muy raras: sudoración.

— Frecuencia no conocida: urticaria, reacciones cutáneas severas como necrólisis epidérmica tóxica (NET)/síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), dermatitis bullosa, reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

— Frecuentes: disminución de la presión sanguínea, generalmente moderada y de forma transitoria. Se han notificado casos de hipotensión grave o colapso después de una sobredosis o una inyección demasiado rápida.

— Muy raras: sofocos.

INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS:

• Medicamentos que inducen torsades de pointes o prolongación del intervalo QT:

— Medicamentos que inducen torsades de pointes: Está contraindicado el tratamiento asociado a medicamentos que pueden inducir torsades de pointes: Fármacos antiarrítmicos de Clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida, sotalol, bepridil). Fármacos no antiarrítmicos como vincamina, algunos fármacos neurolépticos (clorpromazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina, haloperidol, amisulprida, sulpirida, tiaprida, pimozida), cisaprida, eritromicina intravenosa, pentamidina (cuando se administra por vía parenteral) ya que hay mayor riesgo de “torsades de pointes” potencialmente mortales debido a que estos fármacos presentan un efecto arritmogénico y/o inhibir la actividad del CYP3A4 incrementan los niveles plasmáticos de Amiodarona.

— Medicamentos que prolongan el intervalo QT: La administración de Amiodarona junto con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT debe basarse en una cuidadosa evaluación de los riesgos potenciales y los beneficios para cada paciente, ya que el riesgo de torsades de pointes puede incrementarse y los pacientes deben monitorizarse debido a la prolongación del intervalo QT.

Deben evitarse las fluoroquinolonas en pacientes en tratamiento con Amiodarona.

• Medicamentos que reducen el ritmo cardiaco o producen trastornos en la automoticidad o en la conducción:

— No se recomienda el tratamiento con los siguientes fármacos:

El uso de Amiodarona con otros antiarrítmicos o fármacos con potencial arritmogénico (fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, terfenadina) puede incrementar la incidencia de arritmias cardiacas y debe evitarse.

— Beta-bloqueantes e inhibidores de los canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardiaca (verapamilo, diltiazem): posibilidad de trastornos del automatismo (bradicardia excesiva) y de la conducción.

— No se recomienda la administración conjunta de Amiodarona con Sofosbuvir sólo o en combinación con otros antivirales de acción directa contra el Virus de la Hepatitis C -VHC- (como daclatasvir, simeprevir, o ledipasvir) debido a que puede conducir a bradicardia sintomática grave. Se desconoce el mecanismo para esta bradicardia. Si no se puede evitar la administración conjunta, se recomienda monitorización cardiaca.

• Agentes que pueden inducir hipopotasemia: No se recomienda la terapia combinada con los siguientes medicamentos:

— Laxantes estimulantes que pueden causar hipopotasemia y por tanto, aumentar el riesgo de torsades de pointes; se aconseja utilizar otro tipo de laxantes.

• Asociaciones con Amiodarona que deben usarse con precaución: Diuréticos hipopotasémicos solos o asociados.

Corticosteroides sistémicos (glucocorticoides, mineralocorticoides), tetracosactida.

• Amfotericina B (vía intravenosa).

• Es necesario prevenir la aparición de la hipopotasemia (y corregirla): se debe monitorizar el intervalo QT y, en caso de torsades de pointes, no se deben administrar antiarrítmicos (colocar un marcapasos ventricular y puede administrarse sulfato de magnesio por vía intravenosa).

• Anestesia general: Se han notificado complicaciones potencialmente graves en pacientes sometidos a anestesia general: bradicardia que no responde a atropina, hipotensión, alteraciones de la conducción, disminución del gasto cardiaco. Muy raramente, se han observado casos de complicaciones respiratorias graves, algunas veces mortal, generalmente en el periodo inmediatamente posterior a cirugía (síndrome de distrés respiratorio agudo del adulto); puede estar implicada una posible interacción con una alta concentración de oxígeno.

EFECTOS DE AMIODARONA SOBRE OTROS MEDICAMENTOS: Amiodarona y/o su metabolito desetilAmiodarona inhiben los CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 y CYP2D6 y la P-glicoproteina y pueden aumentar los niveles plasmáticos de sus sustratos. Debido a la larga vida media de Amiodarona, pueden observarse interacciones durante varios meses después de interrumpir el tratamiento con Amiodarona.

• Sustratos Gp-P: Amiodarona es un inhibidor de la Gp-P. Se espera que la administración con sustratos de la Gp-P incremente los niveles plasmáticos de éstos.

— Digitálicos: Puede ocurrir alteración del automatismo (bradicardia excesiva) y de la conducción aurículo-ventricular (por acción sinérgica); además es posible que se produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina por disminución de su aclaramiento.

Es necesario realizar una monitorización del ECG, y de los niveles plásmaticos de digoxina, y los pacientes deben ser observados para detectar signos clínicos de toxicidad digitálica. Puede ser necesario ajustar la posología de los digitálicos.

— Dabigatran: Se debe tener precaución cuando Amiodarona se administre con dabigatran debido al riesgo de hemorragia. Puede ser necesario ajustar la posología de dabigatran según su ficha técnica.

• Sustratos del CYP2C9: Amiodarona aumenta las concentraciones de los sustratos del CYP 2C9 como la warfarina o fenitoína por inhibición del citocromo P450 2C9.

— Warfarina: La combinación de warfarina con Amiodarona puede potenciar el efecto de los anticoagulantes orales y por tanto aumente el riesgo de hemorragia. Es necesaria una monitorización más frecuente de los niveles de protrombina (INR) y un ajuste de las dosis orales de los anticoagulantes durante y después del tratamiento con Amiodarona.

— Fenitoína: La combinación de fenitoína con Amiodarona puede conducir a una sobredosis de fenitoína, dando lugar a signos neurológicos. Debe realizarse una monitorización clínica y se debe reducir la dosis de fenitoína tan pronto como aparezcan signos de sobredosis; se deben determinar los niveles plasmáticos de fenitoína.

• Sustratos del CYP2D6:

— Flecainida: Amiodarona aumenta las concentraciones plasmáticas de flecainida por inhibición del citocromo CYP 2D6. En consecuencia, cse debe ajustar la posología de flecainida.

• Sustratos de CYP P 450 3A4: Cuando estos fármacos son administrados conjuntamente con Amiodarona, un inhibidor del citocromo CYP 3A4, se puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de dichos fármacos, lo que podría conllevar a un posible incremento de su toxicidad:

— Ciclosporina: Su combinación con Amiodarona puede producir un incremento de los niveles plasmáticos de ciclosporina, debiéndose ajustar la dosificación.

— Fentanilo: Su combinación con Amiodarona puede aumentar los efectos farmacológicos del fentanilo e incrementar el riesgo de su toxicidad.

— Estatinas: El riesgo de toxicidad muscular (por ej. rabdomiólisis) aumenta con la administración conjunta de Amiodarona con estatinas metabolizadas por el citocromo CYP 3A 4 como la simvastatina, atorvastatina y lovastatina. Se recomienda el uso de una estatina no metabolizada por el citocromo CYP 3A4 cuando se administre conjuntamente con Amiodarona.

— Otros medicamentos metabolizados por CYP 3A4: Lidocaína, tacrolimus, sildenafilo, midazolam, triazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina.

Amiodarona contiene yodo y puede interferir en la captación de yodo marcado. Sin embargo, las pruebas tiroideas (T3 libre, T4 libre y TSHus) siguen siendo interpretables.

EFECTOS DE OTROS PRODUCTOS SOBRE AMIODARONA: Los inhibidores del CYP 3A4 y CYP 2C8 pueden tener potencial para inhibir el metabolismo de Amiodarona y aumentar sus niveles plasmáticos.

Se recomienda evitar los inhibidores del CYP 3A4 (por ejemplo, el zumo de pomelo y ciertos medicamentos) durante el tratamiento con Amiodarona.

Tratamiento de ataque o inicial, son posibles dos alternativas:

Dosis inicial o de ataque: la dosis habitual es de 5 mg/kg de peso administrada en 250 ml de dextrosa al 5 % exclusivamente, administrado en un periodo de 20 minutos a 2 horas. La perfusión puede repetirse de 2 a 3 veces en 24 horas. Se debe ajustar la velocidad de perfusión según la respuesta clínica. La acción se manifiesta desde los primeros minutos y va disminuyendo paulatinamente, por lo que debe instaurarse una perfusión de mantenimiento.

Dosis de mantenimiento: de 10 a 20 mg/kg de peso / 24 horas (generalmente de 600 a 800 mg/24 horas, límite 1.200 mg/24 horas) en 250 ml de dextrosa al 5% durante varios días. Tomar el relevo de la administración oral desde el primer día de perfusión.

La dosis es de 5 mg/kg de peso. La duración de la inyección no debe ser nunca inferior a 3 minutos. No debe mezclarse con otras preparaciones en la misma jeringa.

Resucitación cardiopulmonar en el tratamiento de fibrilación ventricular resistente a la desfibrilación: La dosis inicial IV es de 300 mg (o 5 mg/kg de peso) diluidos en 20 ml de dextrosa al 5%, e inyectados rápidamente. Se debe tener en cuenta una dosis IV adicional de 150 mg (o 2,5 mg/kg de peso) si la fibrilación ventricular persiste.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Amiodarona en niños. Debido a la presencia de alcohol bencílico, la administración intravenosa de Amiodarona está contraindicada en neonatos (menores de un mes de edad) y niños de hasta 3 años de edad.

— Dosis de inicio: 5 mg/kg de peso corporal de 20 minutos a 2 horas,

— Dosis de mantenimiento: de 10 a 15 mg/kg/día desde pocas horas a varios días.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa IV.

PRESENTACIÓN: Caja con 1 ampolla. Caja con 10 ampolla.

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Amiodarone.

Amiodarone is an antiarrhythmic agent used in ACLS to treat VF or pulseless VT that does not respond to treatment with defibrillation, CPR, or vasopressors.

Steven Rogers.

What is Amiodarone?

Amiodarone is an antiarrhythmic agent used in ACLS to treat VF or pulseless VT that does not respond to treatment with defibrillation, CPR, or vasopressors (epinephrine). It is recommended to only use Amiodarone for life-threatening arrythmias because of its association with toxicity and complex possible drug interactions.

Amiodarone has been shown to increase short-term survival in hospital compared to placebo or lidocaine. However, there is no evidence showing increased survival after hospital discharge.

Amiodarona plm iv.

Cada TABLETA de AMIODARONA LA SANTÉ ® contiene Amiodarona 200 mg.

PRINCIPIO ACTIVO (S) / GRUPO FARMACOLÓGICO:

Descripción: AMIODARONA LA SANTÉ ® es un antiarrítmico perteneciente a la clase III de la clasificación de Vaughan Williams. La amiodarona prolonga la duración del potencial de acción y el período refractario de las fibras musculares ventriculares y de las fibras de Purkinje. Prolonga la fase 3 del potencial de acción. Reduce el automatismo sinusal que puede llevar a la bradicardia. Enlentece la conducción sinuauricular, auricular y nodal. Disminuye la excitabilidad miocárdica y aumenta el período refractario a nivel auricular, nodal y ventricular y de las vías accesorias auriculoventriculares.

Indicaciones: AMIODARONA LA SANTÉ ® está indicada en el tratamiento de taquiarritmias supraventriculares nodales y ventriculares y en el síndrome de Wolff Parkinson White.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Farmacocinética: La amiodarona presenta una absorción lenta y variable por vía oral, logrando concentraciones plasmáticas máximas entre 3 a 7 horas y una biodisponibilidad entre el 30 y el 80%. Su distribución es amplia y presenta una importante acumulación en algunos tejidos, especialmente en el músculo y el tejido adiposo. Su unión a proteínas es del 96% y su vida media de eliminación es muy variable (entre 20 a 100 días) aunque se estima que en promedio corresponde a 50 días. La concentración plasmática estable se puede lograr luego de un tiempo prolongado, razón por la cual usualmente se emplea la dosis de carga para lograr rápidamente los niveles terapéuticos y los efectos farmacológicos deseados. Los efectos terapéuticos son usualmente obtenidos luego de una semana, dependiendo de la dosis de carga. Luego de un tratamiento continuo, los efectos farmacológicos pueden ser evidentes hasta dentro de 1 mes o más. Su excreción es principalmente por vía biliar a través de las heces y se ha descrito que puede producirse algún ciclo enterohepático.

Hipersensibilidad al yodo, al ingrediente activo o a cualquiera de los componentes del medicamento, bradicardia sinusal, bloqueo sinoauricular idiopático o secundario, bloqueo auriculoventricular, trastornos tiroideos, embarazo, lactancia. Durante el tratamiento se debe evitar la exposición a los rayos solares. Tampoco se recomienda su administración en shock cardiogénico, síndrome de seno enfermo, trastornos graves de la conducción, pacientes pediátricos, hipotensión grave, insuficiencia respiratoria grave, terapia combinada con medicamentos que pueden inducir torsade de pointes.

Las reacciones adversas con amiodarona usualmente se encuentran relacionadas con la dosis y duración del tratamiento.

Se ha reportado bradicardia (la cual es generalmente moderada y relacionada con la dosis), disfunción del nodo sinusal, alteraciones de la conducción (bloqueo sinoauricular, bloqueo AV de varios grados), hipotensión, fotosensibilidad, eritema, erupciones cutáneas, alteración de la función tiroidea (hipo o hipertiroidismo, los cuales son reversibles luego de descontinuar el tratamiento), alteraciones de la función hepática (aumento moderado de las transaminasas que puede revertir al reducir la dosis), broncoespasmo (especialmente en pacientes asmáticos), neuropatía sensoriomotora periférica y/o miopatía, parestesias, náuseas, vómito, sabor metálico, pesadillas, cefalea, insomnio, fatiga, incremento de las concentraciones séricas de colesterol.

Otros efectos adversos que se han reportado son: Bradicardia acentuada (o, más excepcionalmente, paro sinusal), aparición o empeoramiento de arritmias (seguidas en algunos casos de paro cardíaco), microdepósitos corneales limitados al área subpupilar (los cuales corresponden a depósitos lipídicos que son reversibles luego de descontinuar el tratamiento), visión con halos coloreados de luz resplandeciente, visión borrosa, neuropatía/neuritis óptica, dermatitis exfoliativa, pigmentaciones de la piel (las cuales desaparecen lentamente luego de interrumpir el tratamiento y son más frecuentes en tratamientos prolongados y/o con dosis altas), se puede precipitar o gravar una insuficiencia cardíaca, alteración severa de la función tiroidea que ocasionalmente podrían resultar en muerte, trastornos hepáticos agudos severos que pueden ocasionar la muerte, enfermedad hepática crónica (hepatitis, cirrosis), toxicidad pulmonar potencialmente mortal (síndrome de distrés respiratorio agudo del adulto, neumonitis alveolar/intersticial, neumonía atípica, fibrosis, pleuritis, bronquiolitis obliterativa con neumonía organizativa), temblor extrapiramidal, ataxia cerebelar, alteraciones electrolíticas (como hiponatremia), pancreatitis; en casos excepcionales alteraciones del estado mental (incluyendo delirios), hipertensión intracraneal benigna (seudotumor cerebral), pesadillas, alopecia, epididimitis, dolor escrotal e impotencia, aunque no se ha establecido la relación con el medicamento. Se han presentado raros casos que sugieren reacciones de hipersensibilidad tales como: necrólisis epidérmica tóxica mortal, vasculitis, compromiso renal con aumento de los niveles de creatinina y trombocitopenia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones: No se recomienda el uso de AMIODARONA LA SANTÉ ® con fármacos como sotalol, bepridil, vincamina, sultopride, eritromicina y pentamidina por el riesgo de inducir torsade de pointes, potencialmente fatal. El uso concomitante de amiodarona con otros antiarrítmicos será de acuerdo al criterio médico y cuando la monoterapia no ha sido suficiente. Los niveles de quinidina, procainamida y flecainida pueden incrementarse cuando se emplean con amiodarona. El uso concomitante de amiodarona y fenitoína ha reportado disminución de los niveles de amiodarona e incremento de los niveles de fenitoína. No se recomienda terapia combinada con beta-bloqueadores y con algunos inhibidores de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem) puesto que pueden presentarse trastornos de la conducción y del automatismo (bradicardia excesiva).

Fármacos laxantes estimulantes, diuréticos no ahorradores de potasio, corticosteroides y amfotericina B, pueden causar hipopotasemia y aumentar, por tanto, el riesgo de torsade de pointes. El uso concomitante con anticoagulantes puede incrementar el riesgo de sangrado por lo cual es necesario monitorizar las pruebas de coagulación. Se pueden presentar alteraciones del automatismo (bradicardia excesiva) y de la conducción auriculoventricular cuando se utiliza concomitantemente con digoxina, además de producirse un posible aumento de las concentraciones plasmáticas de esta última. El uso simultáneo con ciclosporina puede incrementar los niveles plasmáticos de esta última. La administración simultánea de fármacos inhibidores de la citocromo CYP3A4 podrían incrementar los niveles de amiodarona (p. ej., cimetidina, simvastatina u otras estatinas metabolizadas por CYP3A4); el uso simultáneo con simvastatina ha reportado miopatía y/o rabdomiolisis.

La rifampicina es un potente inductor de la CYP3A4 por lo cual se pueden disminuir las concentraciones de amiodarona. Inhibidores de las proteasas (como indinavir) pueden incrementar los niveles de amiodarona.

El uso simultáneo con fluoroquinolonas, macrólidos y azoles puede producir incremento del intervalo QT.

Se han reportado complicaciones potencialmente severas en pacientes sometidos a anestesia general: Bradicardia (refractaria a atropina), hipotensión, trastornos de la conducción, disminución del gasto cardíaco. El uso concomitante con fentanyl puede producir hipotensión, bradicardia y disminución del gasto cardíaco. Pacientes en tratamiento con amiodarona son más sensibles a los efectos adversos de algunos anestésicos inhalados, especialmente a nivel de alteraciones de la conducción y depresión cardíaca. Se han observado algunos casos de complicaciones respiratorias severas, potencialmente mortales, usualmente en el período inmediatamente siguiente a la cirugía (síndrome de distrés respiratorio agudo del adulto); podría estar implicada una posible interacción con elevada concentración de oxígeno.

Precauciones y advertencias: En el paciente de edad avanzada el ritmo cardíaco puede disminuir en forma marcada. El tratamiento debe suspenderse en caso de aparición de bloqueo A-V de 2º o de 3er. grado, bloqueo sinoauricular o bloqueo bifascicular. Antes de comenzar el tratamiento se recomienda realizar un ECG, TSH y medición de electrolitos. Debido a que algunos de los efectos adversos están relacionados con la dosis, se debe establecer cuidadosamente la dosis de mantenimiento mínima efectiva con el fin de evitar o minimizar los efectos adversos. Se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca. Los trastornos electrolíticos deben corregirse antes de iniciar el tratamiento. Se recomienda realizar un examen oftalmológico completo, incluyendo fundoscopia, al menos una vez cada año o en cualquier momento en caso de que el paciente presente disminución de la agudeza visual o visión borrosa, con el fin de descartar reacciones adversas oculares, incluyendo la presencia de neuropatía periférica, la cual tiene el riesgo de progresar a ceguera. La aparición de neuropatía óptica y/o neuritis óptica hace necesario revaluar la terapia con amiodarona.

Debido al riesgo de fotosensibilidad durante el tratamiento, se debe advertir a los pacientes acerca de evitar la exposición al sol (y a los rayos UV). Se recomienda vigilar la función tiroidea durante el tratamiento (e incluso varios meses después de suspendida la terapia) para detectar posible híper o hipotiroidismo inducido por amiodarona (la valoración clínica es importante pero sola no es fidedigna). También se recomienda realizar una vigilancia periódica de la función hepática durante el tratamiento. Se debe practicar radiografía de tórax y otras pruebas de función pulmonar que se estimen convenientes en pacientes que desarrollan disnea de esfuerzo, bien sea aislada o asociada con deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso, fiebre), esto con el fin de descartar efectos adversos pulmonares; en caso de confirmarse la sospecha, se debe suspender la terapia con amiodarona y considerar el inicio de tratamiento con corticosteroides. Se debe tener precaución en pacientes con disfunción renal debido a la posibilidad de acumulación de yodo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosificación: En adultos, la dosis de carga de amiodarona es de 200 mg cada 8 horas por 8 a 10 días, vía oral; posteriormente la dosis de mantenimiento es 200 - 400 mg/día con 2 días de descanso a la semana (para minimizar las reacciones adversas) y de acuerdo con la respuesta del paciente.

AMIODARONA LA SANTÉ ® , caja por 10 tabletas de 200 mg (Reg. San. GBE-0970-01-07).

<p><a href="{value}">Источник - {value}</a></p>

Amiodarone 30mg/ml Solution for injection/infusion in pre-filled syringe.

Martindale Pharma, an Ethypharm Group Company contact details.

Active ingredient.

amiodarone hydrochloride.

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POM: Prescription only medicine.

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SmPC Patient Leaflet.

Last updated on emc: 22 Oct 2021.

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1. Name of the medicinal product 2. Qualitative and quantitative composition 3. Pharmaceutical form 4. Clinical particulars 4.1 Therapeutic indications 4.2 Posology and method of administration 4.3 Contraindications 4.4 Special warnings and precautions for use 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction 4.6 Fertility, pregnancy and lactation 4.7 Effects on ability to drive and use machines 4.8 Undesirable effects 4.9 Overdose 5. Pharmacological properties 5.1 Pharmacodynamic properties 5.2 Pharmacokinetic properties 5.3 Preclinical safety data 6. Pharmaceutical particulars 6.1 List of excipients 6.2 Incompatibilities 6.3 Shelf life 6.4 Special precautions for storage 6.5 Nature and contents of container 6.6 Special precautions for disposal and other handling 7. Marketing authorisation holder 8. Marketing authorisation number(s) 9. Date of first authorisation/renewal of the authorisation 10. Date of revision of the text.

This information is intended for use by health professionals.

Amiodarone 30mg/ml Solution for injection/infusion in pre-filled syringe.

Each 10ml pre-filled syringe contains 300mg amiodarone hydrochloride equivalent to 30mg amiodarone hydrochloride per ml.

Each pre-filled syringe contains112mg of iodine.

Excipients with known effect:

Benzyl alcohol: This medicinal product contains 200mg in each 10ml pre-filled syringe.

For the full list of excipients, see section 6.1.

Solution for injection/infusion.

Amiodarone 30mg/ml Injection is a clear, slightly yellow solution, practically free from particulates.

Amiodarone is indicated only for the treatment of severe cardiac rhythm disorders not responding to other therapies or when other treatments cannot be used.

- AV nodal arrhythmias and AV re-entrant tachycardia tachycardia, e.g. as a manifestation of Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome.

- All types of tachyarrhythmias including supraventricular, nodal and ventricular tachycardias; atrial flutter and fibrillation; life-threatening ventricular arrythmias (including persistent or non-persistent ventricular tachycardia or episodes of ventricular fibrillation).

Amiodarone Hydrochloride 30mg/ml injection can be used where a rapid response is required or where oral administration is not possible.

Amiodarone may be used prior to DC cardioversion.

Treatment should be initiated and normally monitored only under hospital or specialist supervision.

Amiodarone should only be used when facilities exist for cardiac monitoring, defibrillation, and cardiac pacing.

The standard recommended dose is 5mg/kg bodyweight given by intravenous infusion over a period of 20 minutes to 2 hours. This should be administered as a dilute solution in 250ml 5% w/v dextrose. This may be followed by repeat infusion up to 1200mg (approximately 15mg/kg bodyweight) in up to 500ml 5% w/v dextrose per 24 hours; the rate of infusion being adjusted on the basis of clinical response (see section 4.4).

In extreme clinical emergency, the drug may, at the discretion of the clinician, be given as a slow injection of 150-300mg in 10-20ml 5%w/v dextrose over a minimum of 3 minutes. This should not be repeated for at least 15 minutes. Patients treated in this way with Amiodarone must be closely monitored, e.g. in an intensive care unit (see section 4.4).

The recommended dose for ventricular fibrillations/pulseless ventricular tachycardia resistant to defibrillation is 300 mg (or 5 mg/kg body-weight) as a rapid injection. An additional 150 mg (or 2.5 mg/kg body-weight) IV dose may be considered if ventricular fibrillation persists.

See section 6.2 for information on incompatibilities.

Changeover from Intravenous to Oral therapy:

As soon as an adequate response has been obtained, oral therapy should be initiated concomitantly at the usual loading dose (i.e. 200mg three times a day). Amiodarone injection should then be phased out gradually.

The safety and efficacy of amiodarone in children and adolescents has not been established. Currently available data are described in sections 5.1 and 5.2. Due to the presence of benzyl alcohol, intravenous amiodarone is usually contraindicated in neonates and should be used with caution in infants and children up to 3 years old. (see section 4.3).

No controlled paediatric studies have been undertaken. In published uncontrolled studies, effective doses for children were:

Loading dose: 5mg/kg body weight over 20 minutes to 2 hours.

Maintenance dose: 10 to 15mg/kg/day from a few hours to several days. If needed, oral therapy may be initiated concomitantly.

As with all patients, it is important that the minimum effective dose is used. Whilst there is no evidence that dosage requirements are different for this group of patients, they may be more susceptible to bradycardia and conduction defects if too high a dose is employed. Particular attention should be paid to monitoring thyroid function (see sections 4.3, 4.4 and 4.8).

Hepatic and renal impairment:

Although no dosage adjustment for patients with renal or hepatic abnormalities has been defined during chronic treatment with oral amiodarone, close clinical monitoring is prudent for elderly patients e.g. in an intensive care unit.

Method of administration:

For intravenous injection or infusion.

Infusion: For instructions on dilution of the medicinal product before administration, see section 6.6.

• Hypersensitivity to the active substance, iodine or to any of the excipients listed in section 6.1 (one pre-filled syringe contains approximately 112mg iodine).

• Sinus bradycardia, sino-atrial heart block and sick sinus syndrome in patients without a pacemaker. In patients with severe conduction disturbances (high grade AV block, bifascicular or trifascicular block) or sinus node disease, amiodarone should be used only in specialized units in conjunction with a pacemaker.

• Evidence or history of thyroid dysfunction (see section 4.2 and 4.4).

• Severe respiratory failure, circulatory collapse, or severe arterial hypotension; hypotension, heart failure and cardiomyopathy are also contra-indications when using amiodarone as a bolus injection.

• The concomitant administration of amiodarone with drugs which may prolong the QT interval (see section 4.5)

• Due to the presence of benzyl alcohol, intravenous amiodarone is contraindicated in neonates and should be used with caution in infants and children up to 3 years old (see section 4.4).

• Pregnancy and lactation – The use is allowed only in special life-threatening circumstances as specified in sections 4.1, 4.4, 4.6.

All these above contra-indications do not apply to the use of amiodarone for cardiopulmonary resuscitation of shock resistant ventricular fibrillation.

Amiodarone injection should only be used in a special care unit under continuous monitoring (ECG and blood pressure).

IV infusion is preferred to intravenous bolus due to the haemodynamic effects sometimes associated with rapid injection (see section 4.8). Circulatory collapse may be precipitated by too rapid administration or overdosage (atropine has been used successfully in such patients presenting with bradycardia). Repeated or continuous infusion via peripheral veins may lead to injection site reactions (see section 4.8). When repeated or continuous infusion is anticipated, administration by a central venous catheter is recommended.

Amiodarone should not be mixed with other preparations in the same syringe and should not be injected with other preparations in the same line. If treatment with amiodarone should be continued, this should be via intravenous infusion (see section 4.2).

When given by infusion amiodarone hydrochloride may reduce drop size and, if appropriate, adjustments should be made to the rate of infusion.

Before surgery, the anaesthetist should be informed that the patient is being treated with amiodarone (see section 4.5).

Caution should be exercised in patients with hypotension and decompensated cardiomyopathy and severe heart failure (see section 4.3).

Too high a dosage may lead to severe bradycardia and to conduction disturbances with the appearance of an idioventricular rhythm, particularly in elderly patients or during cardiac glycoside therapy. In these circumstances, amiodarone treatment should be withdrawn. If necessary beta-adrenostimulants or glucagon may be given. Because of the long half-life of amiodarone, if bradycardia is severe and symptomatic the insertion of a pacemaker should be considered.

Amiodarone has a low pro-arrhythmic effect. Onsets of new arrhythmias or worsening of treated arrhythmias, sometimes fatal, have been reported. It is important, but difficult to differentiate a lack of efficacy of the drug from a proarrhythmic effect, whether or not this is associated with a worsening of the cardiac condition. Proarrhythmic effects generally occur in the context of QT prolongation factors such as drug interactions and/or electrolytic disorders (see sections 4.5 and 4.8) . Despite QT interval prolongation, amiodarone exhibits a low torsadogenic activity.

The pharmacological action of amiodarone induces ECG changes:

QT prolongation (related to prolonged repolarisation) with the possible development of U-waves and deformed T-waves; these changes do not reflect toxicity.

Severe bradycardia and heart block after sofosbuvir.

Life-threatening cases of bradycardia and heart block have been observed when sofosbuvir-containing regimens are used in combination with amiodarone.

Bradycardia has generally occurred within hours to days, but later cases have been mostly observed up to 2 weeks after initiating HCV treatment.

Amiodarone should only be used in patients on sofosbuvir-containing regimen when other alternative anti-arrhythmic treatments are not tolerated or are contraindicated.

Should concomitant use of amiodarone be considered necessary, it is recommended that patients undergo cardiac monitoring in an in-patient setting for the first 48 hours of coadministration, after which outpatient or self-monitoring of the heart rate should occur on a daily basis through at least the first 2 weeks of treatment.

Due to the long half-life of amiodarone, cardiac monitoring as outlined above should also be carried out for patients who have discontinued amiodarone within the past few months and are to be initiated on sofosbuvir- containing regimen.

All patients receiving amiodarone in combination with sofosbuvir-containing regimen should be warned of the symptoms of bradycardia and heart block and should be advised to seek medical advice urgently should they experience them.

Primary graft dysfunction (PGD) post cardiac transplant:

In retrospective studies, amiodarone use in the transplant recipient prior to heart transplant has been associated with an increased risk of PGD.

PGD is a life-threatening complication of heart transplantation that presents as a left, right or biventricular dysfunction occurring within the first 24 hours of transplant surgery for which there is no identifiable secondary cause (see section 4.8). Severe PGD may be irreversible.

For patients who are on the heart transplant waiting list, consideration should be given to use an alternative antiarrhythmic drug as early as possible before transplant.

Caution is advised in patients undergoing general anaesthesia, or receiving high dose oxygen therapy.

Potentially severe complications have been reported in patients taking amiodarone undergoing general anaesthesia: bradycardia unresponsive to atropine, hypotension, disturbances of conduction, decreased cardiac output (see section 4.5).

Endocrine disorders (see section 4.8):

Amiodarone may induce hyperthyroidism, particularly in patients with a personal history of thyroid disorders or patients who are taking/have previously taken oral amiodarone. Serum ultrasensitive thyroid-stimulating hormone (usTSH) level should be measured when thyroid dysfunction is suspected. Thyroid function tests should be performed where appropriate prior to therapy in all patients.

Amiodarone contains iodine and thus may interfere with radio-iodine uptake. However, thyroid function tests (free-T 3 , free-T 4 , usTSH) remain interpretable. Amiodarone inhibits peripheral conversion of thyroxine (T 4 ) to triiodothyronine (T 3 ) and may cause isolated biochemical changes (increase in serum free-T 4 , free-T 3 being slightly decreased or even normal) in clinically euthyroid patients. There is no reason in such cases to discontinue amiodarone treatment if there is no clinical or further biological (usTSH) evidence of thyroid disease.

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (see section 4.8):

Onset of dyspnoea or non-productive cough may be related to pulmonary toxicity such as interstitial pneumonitis.

Very rare cases of interstitial pneumonitis have been reported with intravenous amiodarone. When the diagnosis is suspected, a chest X-ray should be performed. Amiodarone therapy should be re-evaluated since interstitial pneumonitis is generally reversible following early withdrawal of amiodarone, and corticosteroid therapy should be considered (see section 4.8). Clinical symptoms often resolve within a few weeks followed by slower radiological and lung function improvement. Some patients can deteriorate despite discontinuing amiodarone hydrochloride. Fatal cases of pulmonary toxicity have been reported.

Very rare cases of severe respiratory complications, sometimes fatal, have been observed usually in the period immediately following surgery (adult acute respiratory distress syndrome); a possible interaction with a high oxygen concentration may be implicated (see sections 4.5 and 4.8).

Hepato-biliary disorders (see section 4.8):

Severe hepatocellular insufficiency may occur within the first 24 hours of IV amiodarone, and may sometimes be fatal. Close monitoring of transaminases is therefore recommended as soon as amiodarone is started.

Severe bullous reactions:

Life-threatening or even fatal cutaneous reactions: Stevens-Johnson syndrome (SJS), Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) (see section 4.8). If symptoms or signs of SJS, TEN (e.g. progressive skin rash often with blisters or mucosal lesions) are present, amiodarone treatment should be discontinued immediately.

Eye disorders (see section 4.8):

If blurred or decreased vision occurs, complete ophthalmologic examination including fundoscopy should be promptly performed. Appearance of optic neuropathy and/or optic neuritis requires amiodarone withdrawal due to the potential progression to blindness.

Severe bradycardia and heart block.

Life-threatening cases of bradycardia and heart block have been observed when sofosbuvir-containing regimens are used in combination with amiodarone.

Bradycardia has generally occurred within hours to days, but later cases have been mostly observed up to 2 weeks after initiating hepatitis C virus (HCV) treatment.

Amiodarone should only be used in patients on sofosbuvir- containing regimen when other alternative anti-arrhythmic treatments are not tolerated or are contraindicated.

Should concomitant use of amiodarone be considered necessary, it is recommended that patients undergo cardiac monitoring in an in-patient setting for the first 48 hours of coadministration, after which outpatient or self-monitoring of the heart rate should occur on a daily basis through at least the first 2 weeks of treatment.

Due to the long half-life of amiodarone, cardiac monitoring as outlined above should also be carried out for patients who have discontinued amiodarone within the past few months and are to be initiated on sofosbuvir- containing regimen.

All patients receiving amiodarone in combination with sofosbuvir-containing regimen should be warned of the symptoms of bradycardia and heart block and should be advised to seek medical advice urgently should they experience them.

Drug interactions (see section 4.5)

Concomitant use of amiodarone with the following drugs is not recommended; beta-blockers, heart rate lowering calcium channel inhibitors (verapamil, diltiazem), stimulant laxative agents which may cause hypokalaemia.

In cases of hypokalaemia, corrective action should be taken and QT interval monitored. In case of torsade de pointes antiarrhythmic agents should not be given; pacing may be instituted and IV magnesium may be used.

Increased plasma levels of flecainide have been reported with co-administration of amiodarone. The flecainide dose should be reduced accordingly and the patient closely monitored.

Contains benzyl alcohol (20 mg/ml)

This medicine contains 200mg of benzyl alcohol in each 10ml syringe. Benzyl alcohol may cause allergic reactions. The minimum amount of benzyl alcohol at which toxicity may occur is not known with an increased risk in young children due to accumulation.

The administration of medications containing benzyl alcohol to newborns or premature neonates has been associated with serious adverse events and a fatal “Gasping Syndrome” (symptoms include a striking onset of gasping syndrome, hypotension, bradycardia and cardio-vascular collapse).

As benzyl alcohol may cross the placenta, this medicinal product should be used with caution in pregnancy.

High volumes should be used with caution and only if necessary, especially in subjects with liver or kidney impairment or those who are pregnant or breast-feeding because of the risk of accumulation and toxicity (metabolic acidosis).

Drugs inducing “Torsade de Pointes” or prolonging the QT interval.

Some of the more important drugs that interact with amiodarone include warfarin, digoxin, phenytoin and any drug which prolongs the QT interval.

Combined therapy with the following drugs which prolong the QT interval is contra- indicated (see section 4.3) due to the increased risk of torsade de pointes; for example:

• Class Ia anti-arrhythmic drugs e.g. quinidine, procainamide, disopyramide.

• Class III anti-arrhythmic drugs e.g. sotalol, bretylium.

• Intravenous erythromycin, co-trimoxazole or pentamidine injection.

• Some anti-psychotics e.g. chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine, pimozide, haloperidol, amisulpride and sertindole.

• Lithium and tricyclic anti-depressants e.g. doxepin, maprotiline, amitriptyline.

• Certain antihistamines e.g. terfenadine, astemizole, mizolastine.

• Anti-malarials e.g. quinine, mefloquine, chloroquine, halofantrine.

There have been rare reports of QTc interval prolongation, with or without torsade de pointes, in patients taking amiodarone with fluoroquinolones. Concomitant use of amiodarone with fluoroquinolones should be avoided (concomitant use with moxifloxacin is contra-indicated, see above).

Drugs lowering heart rate, causing automaticity or conduction disorders.

Combined therapy with the following drugs is not recommended;

• Beta blockers and certain calcium channel blockers (diltiazem, verapamil); potentiation of negative chronotropic properties and conduction slowing effects may occur.

• Sofosbuvir: Coadministration of amiodarone with sofosbuvir-containing regimens may lead to serious symptomatic bradycardia. If coadministration cannot be avoided, cardiac monitoring is recommended (see section 4.4).

• Stimulant laxatives, which may cause hypokalaemia thus increasing the risk of torsade de pointes; other types of laxatives should be used.

• Combined therapy with the following drugs which may also cause hypokalaemia and/or hypomagnesaemia should be considered with caution:

- intravenous amphotericin B.

Potentially severe complications such as bradycardia unresponsive to atropine, hypotension, disturbances of conduction, decreased cardiac output have been reported in patients taking amiodarone undergoing general anaesthesia. (see section 4.4)

Very rare cases of severe respiratory complications (adult acute respiratory distress syndrome), sometimes fatal, have been observed usually in the period immediately following surgery. A possible interaction with a high oxygen concentration may be implicated (see section 4.4).

Effect of amiodarone hydrochloride on other medicinal products.

Amiodarone and/or its metabolite, desethylamiodarone, inhibit CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 and P-glycoprotein and may increase exposure of their substrates. Due to the long half-life of amiodarone, interactions may be observed for several months after discontinuation of amiodarone.

Amiodarone is a P-gp inhibitor. Co administration with P-gp substrates is expected to result in an increase in their exposure.

Administration of amiodarone hydrochloride to a patient already receiving digoxin will bring about an increase in the plasma digoxin concentration and thus precipitate symptoms and signs associated with high digoxin levels; disturbances in automaticity (excessive bradycardia), a synergistic effect on heart rate and atrioventricular conduction may occur. Clinical, ECG and biological monitoring is recommended to observe for signs of cardiac glycoside toxicity and digoxin dosage should be halved.

Caution should be exercised when amiodarone is co administered with dabigatran due to the risk of bleeding. It may be necessary to adjust the dosage of dabigatran as per its label.

Amiodarone raises the plasma concentrations of CYP 2C9 substrates such as oral anticoagulants (warfarin) and phenytoin by inhibition of the cytochrome P450 2C9.

The dose of warfarin should be reduced accordingly. More frequent monitoring of prothrombin time both during and after amiodarone treatment is recommended.

Phenytoin dosage should be reduced if signs of overdosage appear and plasma levels may be measured.

Given that flecainide is mainly metabolised by CYP 2D6, by inhibiting this isoenzyme, amiodarone may increase flecainide plasma levels; it is advised to reduce the flecainide dose by 50% and to monitor the patient closely for adverse effects. Monitoring of flecainide plasma levels is strongly recommended in such circumstances.

CYP P450 3A4 substrates.

When drugs are co-administered with amiodarone, an inhibitor of CYP 3A4, this may result in a higher level of their plasma concentrations, which may lead to a possible increase in their toxicity:

• Ciclosporin: plasma levels of ciclosporin may increase as much as 2-fold when used in combination. A reduction in the dose of ciclosporin may be necessary to maintain the plasma concentration within the therapeutic range.

• Statins: the risk of muscular toxicity (e.g. rhabdomyolysis) is increased by concomitant administration of amiodarone with statins metabolised by CYP 3A4 such as simvastatin, atorvastatin and lovastatin. It is recommended to use a statin not metabolised by CYP 3A4 when given with amiodarone.Other drugs metabolised by cytochrome P450 3A4: examples of such drugs are lidocaine, tacrolimus, sildenafil, fentanyl, midazolam, triazolam,, dihydroergotamine, ergotamine and colchine.

Interaction with substrates of other CYP 450 isoenzymes.

In vitro studies show that amiodarone also has the potential to inhibit CYP 1A2, CYP 2C19 and CYP 2D6 through its main metabolite. When co-administered, amiodarone would be expected to increase the plasma concentration of drugs whose metabolism is dependent upon CYP 1A2, CYP 2C19 and CYP 2D6.

Effect of other products on amiodarone hydrochloride.

CYP3A4 inhibitors and CYP2C8 inhibitors may have a potential to inhibit amiodarone metabolism and to increase its exposure. It is recommended to avoid CYP 3A4 inhibitors (e.g. grapefruit juice and certain medicinal products) during treatment with amiodarone. Grapefruit juice inhibits cytochrome P450 3A4 and may increase the plasma concentration of amiodarone. Grapefruit juice should be avoided during treatment with oral amiodarone.

Other drug interactions with amiodarone (see section 4.4)

Coadministration of amiodarone with sofosbuvir-containing regimens may lead to serious symptomatic bradycardia.

If coadministration cannot be avoided, cardiac monitoring is recommended (see section 4.4).

Data on a limited number of exposed pregnancies are available. Amiodarone and N-desmethylamiodarone cross the placental barrier and achieve 10-25% of the maternal plasma concentrations in the infant. Most frequent complications include impaired growth, preterm birth and impaired function of the thyroid gland in newborn babies. Hypothyroidism, bradycardia and prolonged QT intervals were observed in approximately 10 % of the newborn babies. In isolated cases an increased thyroid gland or cardiac murmurs were found. The malformation rate does not appear to be increased. However, the possibility of cardiac defects should be kept in mind. Therefore, amiodarone must not be used during pregnancy unless clearly necessary and the real risk of reoccurrence of life-threatening arrhythmias should be weighed against the possible hazard for the foetus. Given the long half-life of amiodarone, women of child-bearing age would need to plan for a pregnancy starting at least half a year after finishing therapy, in order to avoid exposure of the embryo/foetus during early pregnancy.

Amiodarone and its active metabolite are excreted into the breast milk in significant quantities. If therapy is required during the lactation period, or if amiodarone was taken during pregnancy, breast-feeding should be stopped. The use is allowed only in special life-threatening circumstances as specified in sections 4.1, 4.3 and 4.4.

Elevated serum levels of Luteinizing hormone (LH) and Follicle-stimulating hormone (FSH) were found in male patients after long-term treatment indicating testicular dysfunctions.

Amiodarone hydrochloride may affect the ability to drive or use machines.

The most common adverse drug effects reported with intravenous amiodarone hydrochloride are infusion phlebitis, bradycardia, and hypotension.

Frequency of the adverse reaction listed below is defined according to the following convention:

very common (≥1/10);

common (≥1/100 to + channels (mainly of the rapid component of the delayed rectifier K + current, IKr). Thus, it prolongs the refractory period of the action potential leading to depression of ectopies and re-entry-arrhythmias and to prolongation of the QTc interval in the ECG. Furthermore, amiodarone also blocks cardiac Na + currents (class I effect) and Ca 2+ currents (class IV effect). The latter may lead to slowing of conduction through the sinoatrial and atrioventricular nodes.

During long-term administration, amiodarone also seems to inhibit the trafficking of ion channels from the endoplasmic reticulum to the plasma membrane in cardiac myocytes, and these effects may contribute to the cardiac electrophysiological actions of amiodarone under chronic administration.

Furthermore, amiodarone is a non-competitive antagonist at both ß- and α-adrenoceptors and, therefore, has haemodynamic effects: dilatation of coronary arteries and peripheral vasodilation leading to a reduction of systemic blood pressure. Negative inotropic, negative chronotropic and negative dromotropic effects seem to be induced by the ß-adrenergic antagonistic effects induced by Amiodarone.

Some effects of amiodarone are comparable with hypothyroidism, which might be due to inhibition of thyroid hormone synthesis. Amiodarone is a potent inhibitor of iodothyronine-5´-monodeiodinase activity (the main T4-T3 converting enzyme). In rats, increases in serum thyroid-stimulating hormone (TSH), thyroxine (T4) and reverse triiodothyronine (rT 3 ) and decreases in serum triiodothyronine (T 3 ) as a result of inhibition of deiodination of T 4 to T 3 have been observed. These antithyroid actions of amiodarone might contribute to its cardiac electrophysiological effects.

The main metabolite N-desethylamiodarone has effects on cardiac electrophysiology similar to those of the parent compound.

The safety and efficacy of amiodarone IV in patients with out-of-hospital cardiac arrest as a result of shock-resistant ventricular fibrillation have been evaluated in two double-blind studies: the ARREST study, which compared amiodarone with placebo, and the ALIVE study, which compared amiodarone with lidocaine. The primary endpoint of both studies was the number of patients who survived until hospital admission.

In the ARREST study, 504 patients – with out-of-hospital cardiac arrest as a result of ventricular fibrillation, or pulseless ventricular tachycardia refractory to 3 or more defibrillator shocks and epinephrine – were given either 300 mg amiodarone diluted in 20 ml 5% glucose as a rapid injection into a peripheral vein (246 patients) or placebo (258 patients). Of the 197 patients (39%) who survived the journey to hospital, amiodarone significantly increased the chances of resuscitation and hospital admission: 44% in the group receiving amiodarone versus 34% in the group treated with placebo (p = 0.03). After adjustment for other independent predictors, the adjusted ratio for survival to hospital admission was 1.6 (95% confidence interval, 1.1 to 2.4; p = 0.02) in the group receiving amiodarone, compared with the placebo group. Incidence of hypotension (59% versus 25%, p = 0.04) and bradycardia (41% versus 25%, p = 0.004) was more common in patients receiving amiodarone than in patients receiving placebo.

In the ALIVE study, 347 patients – with ventricular fibrillation refractory to 3 or more defibrillator shocks, epinephrine and another defibrillator shock, or with recurrent ventricular fibrillation after initial successful defibrillation – were given either amiodarone (5 mg/kg) or lidocaine (1.5 mg/kg). Amiodarone significantly increased the chances of resuscitation and hospital admission: 22.8% in the group receiving amiodarone (41 out of 180 patients) versus 12% in the group receiving lidocaine (20 out of 167 patients), p = 0.009. After adjustment for other factors affecting survival, the adjusted ratio for survival to hospital admission was 2.49 (95% confidence interval, 1.28 to 4.85; p = 0.007) in the group receiving amiodarone, compared with the group receiving lidocaine. The percentage of patients sustaining cardiac arrest after administration of the initial study medication, after defibrillation, was significantly higher in the group receiving lidocaine (28.9%) than in the group receiving amiodarone (18.4%), p = 0.04.

No controlled paediatric studies have been undertaken.

In published studies the safety of amiodarone was evaluated in 1118 paediatric patients with various arrhythmias. The following doses were used in paediatric clinical trials:

Loading dose: 10 to 20 mg/kg/day for 7 to 10 days (or 500 mg/m2/day if expressed per square meter)

Maintenance dose: the minimum effective dosage should be used; according to individual response, it may range between 5 to 10 mg/kg/day (or 250 mg/m2/day if expressed per square meter)

Loading dose: 5 mg/kg body weight over 20 minutes to 2 hours.

Maintenance dose: 10 to 15 mg/kg/day from few hours to several days.

If needed, oral therapy may be initiated concomitantly at the usual loading dose.

Pharmacokinetics of amiodarone are unusual and complex and have not been completely elucidated.

After injection the maximal effect is reached after 15 minutes. After this time there is distribution into the tissue and a fast decrease of the plasma level within 4 hours.

To achieve saturation of the tissue treatment needs to be continued intravenously or orally. During saturation amiodarone is accumulated particularly in the fat tissue and steady state is reached within a period of one to several months.

Because of these characteristics the recommended saturating dosage should be given in order to reach fast saturation of the tissue which is the prerequisite for therapeutic efficacy. Amiodarone is highly protein bound (> 95%).

Amiodarone hydrochloride has a long half-life which varies interindividually between 20 and 100 days.

The main elimination route is via the liver and the bile. 10 % of the substance is eliminated renally.

Due to the low renal elimination the usual dosage can be administered to patients with renal insufficiency.

After discontinuation amiodarone is excreted over several months.

A study in both healthy volunteers and patients after intravenous administration of amiodarone reported that the calculated volumes of distribution and total blood clearance using a two-compartment open model were similar for both groups. Elimination of amiodarone after intravenous injection appeared to be biexponential with a distribution phase lasting about 4 hours. The very high volume of distribution combined with a relatively low apparent volume for the central compartment suggests extensive tissue distribution. A bolus IV injection of 400mg gave a terminal T½ of approximately 11 hours.

No controlled paediatric studies have been undertaken. In the limited published data available in paediatric patients, there were no differences noted compared to adults.

In chronic toxicity studies, amiodarone led to pulmonary damage (fibrosis, phospholipidosis; in hamsters, rats and dogs). Pulmonary toxicity appears to result from radical formation and perturbation of cellular energy production. In addition, amiodarone caused liver damage in rats. Regarding the genotoxicity aspects the in vitro Ames test and in vivo mouse bone marrow micronucleus test have been conducted. Both studies yielded negative results.

In a 2-years carcinogenicity study in rats, amiodarone caused an increase in thyroid follicular tumours (adenomas and/or carcinomas) in both sexes at clinical relevant exposures. Since mutagenicity findings were negative, an epigenic rather than genotoxic mechanism is proposed for this type of tumour induction. In the mouse, carcinomas were not observed, but a dose-dependent thyroid follicular hyperplasia was seen. These effects on the thyroid in rats and mice are most likely due to effects of amiodarone on the synthesis and/or release of thyroid gland hormones. The relevance of these findings to man is low.

Water for injections.

Amiodarone is incompatible with saline and should be administered solely in a 5% w/v dextrose solution.

Amiodarone, diluted with 5% dextrose solution to a concentration of less than 0.6mg/ml, is unstable. Solutions containing less than 1 pre-filled syringe of Amiodarone in 500ml dextrose 5% are unstable and should not be used.

The use of administration equipment or devices containing plasticizers such as DEHP (di-2-ethylhexyphthalate) in the presence of amiodarone may result in leaching out of DEHP. In order to minimise patient exposure to DEHP, the final amiodarone dilution for infusion should preferably be administered through non DEHP-containing sets such as polyolefin (PE, PP) or glass sets. No other agents may be added to amiodarone infusions.

This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.

From a microbiological point of view, the product should be used immediately.

For single use only. Any unused solution from opened ampoules should be discarded.

Do not store above 25°C. Store the syringe in the outer carton until needed.

10ml type 1 glass pre-filled syringe with rubber stopper and rubber tip cap.

Amiodarone 30mg/ml injection is intended for single dose use only. Any unused solution should be discarded immediately after initial use.

Before use, the sterile concentrate should be visually inspected for clarity, particulate matter, discolouration and the integrity of the container. The solution should only be used if it is clear or slightly yellow and the container is undamaged and intact.

Prior to administration by intravenous infusion this product should be diluted according to directions with the recommended infusion fluid (see section 6.2).

Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.